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이슈‘코로나19’ 팬데믹
[코로나19 백신] 코로나19 백신 긴급사용승인에 따른 ‘임상시험 딜레마’
입력 2021.03.23 (05:00) 수정 2021.03.23 (14:44) 취재K
-이철우/국제백신연구소 책임연구원

전 세계적으로 다양한 코로나19 백신에 대해 3상 임상시험이 진행되고 있다. 백신마다 다르지만 적게는 수천 명에서 많게는 수만 명에 이르기까지 많은 참여자가 모집되었다.

이미 긴급사용승인이나 조건부 승인을 받은 백신들의 경우에도 해당 백신의 임상시험들은 종료된 것이 아니며, 여전히 임상시험 참여자들에 대한 지속적인 추적관찰이 진행 중이다.

■ 백신 효능, 임상시험 참여자 접종 후 1~2년 ‘추적관찰’
임상시험마다 추적관찰을 받는 참여자들의 임상시험기관 방문 횟수와 시기는 다르지만, 일반적으로 백신 접종 후 1년에서 2년 정도 정기적인 추적관찰을 통해 백신의 효능과 안전성에 대한 장기적인 평가가 이루어진다.

의약품 허가 과정에서 임상시험과 같은 형태의 임상연구가 가장 빈번하게 이루어지는 이유는 임상시험에서 도출된 근거가 가장 비뚤림(bias)이 적어 객관적으로 의약품의 효과를 평가할 수 있기 때문이다.

임상시험 시 연구자는 사전에 약속된 계획서와 매뉴얼에 따라 연구를 수행하게 되어 있으며, 모든 과정은 문서로 만들어 져 기록으로 남게 된다. 하지만 연구 계획서와 매뉴얼만으로는 연구 결과의 객관성을 담보하는 데 제약이 있을 수 있다. 이러한 이유로, 규제 당국이 의약품 승인을 위한 임상시험에 있어서 가장 선호하는 연구 형태는 바로 ‘위약 대조 이중 눈가림(Placebo-controlled double-blinded)’이다.

■ ‘가짜약인지 진짜약인지’ 참가자들도 모르는 “이중 눈가림”...결과 정확성↑
위약 대조란 임상시험 참여자 일부에게는 백신을, 나머지에는 가짜약인 위약을 준다는 것을 의미한다. 즉, 백신군과 위약군 두 집단은 백신 또는 위약 둘 중 하나만 접종받았다는 점을 제외하고는 다른 인구학적 특성 등이 비슷하도록 무작위 배정을 하므로 위약과 비교하여 백신의 효능과 안전성을 평가할 수 있게 된다.

임상시험 참여자 모두에게 백신을 준다면 비교대조군이 없어 백신의 효능을 측정할 수 없을 뿐만 아니라 이상반응의 발생 여부 및 빈도도 명확하게 해석하기 어렵다. 식염수와 같이 아무런 효과가 없는 위약을 접종받은 군에서도 다양한 이상반응들이 나타날 수 있으며, 이러한 자료는 백신을 접종받은 대상자들에게서 보고된 이상 반응들을 보다 정확하고 통계적으로 평가할 수 있게 해준다.

이중 눈가림을 한다는 것은 임상시험에 참여하고 있는 대상자는 물론, 임상시험을 수행하고 있는 연구자조차도 대상자가 접종받은 의약품이 백신인지 위약인지 모른다는 의미이다.

임상시험에서 이중 눈가림 장치가 없다면, 연구자가 백신을 접종받은 대상자들을 좀 더 면밀하게 관찰할 가능성도 있고, 대상자 또한 위약을 접종받았다는 사실을 알고 나타난 이상 반응을 연구자에게 알리지 않을 수도 있다.

이처럼 이중 눈가림은 대상자나 연구자가 백신 또는 위약 중에서 어떤 의약품을 접종받았는지 인지하게 됨으로써 발생할 수 있는 다양한 비뚤림을 사전에 방지하여 연구가 객관적으로 수행될 수 있게 한다. 현재까지 긴급사용승인이나 조건부 승인을 받은 코로나19 백신들 모두 이러한 위약 대조 이중 눈가림 방식이 적용된 임상시험이 수행되었다.

■ ‘이중 눈가림 방식’ 임상 참여자들 “진짜 백신 접종 요구”
다만 긴급사용승인 또는 조건부 승인을 받은 코로나19 백신의 임상시험에서 이러한 위약 대조 이중 눈가림의 임상시험을 지속할 수 있을지 논란이 되고 있다.

해당 백신들은 규제 당국으로부터 긴급사용승인 또는 조건부 승인만 받은 것이기 때문에 3상 임상시험이 계속 진행되고 있는 상태다. 다수의 3상 시험이 아직 진행 중임을 고려하면, 이미 수십만 명이 코로나19 백신 임상시험에 자발적으로 참여하여 이 중 절반은 백신을, 나머지는 위약을 접종받았음을 의미한다.

그러나 연구 대상자나 연구자는 누가 백신을 받고 위약을 받았는지 알지 못한다. 이러한 상황에서 임상시험 중인 백신이 긴급사용승인을 받자, 많은 기존의 임상시험 참여 대상자들이 눈가림을 해제하고 백신을 접종해달라고 강력히 요청하고 있다. 즉, 본인이 백신을 접종받았는지, 위약을 받았는지 알려주고, 만약 위약을 접종받았다면 백신을 접종받을 수 있게 해달라는 것이다.

규제 당국의 백신에 대한 사용 승인은 임상시험 종료 후 수집된 자료를 바탕으로 결정되는 것이 일반적이나, 코로나19 팬데믹이라는 특수한 상황이 참작되어 특례 절차를 통해 임상 중간결과만으로 조건부 승인 결정이 내려졌다.

이때 제시된 조건이 바로 지속적인 임상시험의 수행이다. 규제 당국들은 지금까지의 임상시험 결과를 토대로 사용을 승인하였지만 제조사들에게 임상시험을 계속 수행하여 자료를 수집하고 그것을 제출할 의무를 부여한 것이다.

■ ‘추적관찰’하려면 대조군 유지 필수...美 위약군도 접종 허용
이러한 상황에서 임상시험 참여자들의 요청대로 눈가림을 해제하고 위약군에게도 백신을 접종한다면 더 이상 백신의 효능을 비교할 수 있는 대조군이 사라지게 된다. 단기적인 안전성은 확인되었지만, 대조군이 없어지면 이상반응 빈도를 객관적으로 해석할 수 없기 때문에 장기적인 안전성에 대한 분석은 제한받게 된다.

그러나 다른 한편으로는 코로나19 팬데믹 상황에서 참여자 중 절반은 위약을 접종받았다는 사실을 알고서도 눈가림을 유지한 채 계속 연구에 참여하라고 하는 것이 오히려 비윤리적이라는 비판도 제기되고 있다. 게다가, 임상시험에 참여하는 대상자들은 언제든 아무런 조건이나 이유 없이 연구를 떠날 권리가 있기 때문에 이들이 계속 참여하지 않을 가능성도 있다.

이러한 이유로, 미국에서 수행된 모더나와 화이자의 임상시험에서는 모든 연구 참여자들의 눈가림을 점진적으로 해제하고, 위약군에게도 백신을 접종하기로 결정되었다. 이미 미국에서 우선순위에 맞춰 일반 인구를 대상으로 백신 접종이 시작되었다는 점과 임상시험 참여자들도 이러한 접종 순서에 맞춰 접종을 받을 수 있다는 점이 이러한 결정에 영향을 주었다.

대신 임상시험 대상자들이 계속 참여하도록 하여 이들의 이상 반응과 면역원성을 지속해서 추적관찰할 예정이다. 이러한 눈가림 해제는 모든 코로나19 백신 임상시험에 해당하는 것이 아니므로, 긴급사용승인이나 조건부 승인을 통해 효능과 안전성이 입증된 백신의 임상시험에서 나타날 것으로 예상된다.

여전히 세계보건기구(WHO)나 미국 식품의약국(FDA)는 코로나19 백신 임상시험에서 이중 눈가림을 중요한 요소로 권고하고 있다.

■후속 백신 ‘임상시험 참여자’ 충분한 수 확보‧현실적 기준 필요
이미 긴급사용을 허가받은 백신들이 일부 있지만, 코로나19 백신 개발 노력은 계속되어야 한다. 백신 효능의 지속 여부 등 아직도 밝혀지지 않은 부분이 많고, 기존 백신의 방어능력을 감소시키는 것으로 보고되는 변이 바이러스도 출현하고 있다. 하지만 전 세계적으로 코로나19 백신 접종이 시행되고 있는 국가들이 늘어남에 따라 백신을 접종받은 인구도 늘어나고 있다. 만약 기존에 개발된 백신을 접종받은 사람을 대상으로 새로운 백신 임상시험을 하게 된다면 개발 중인 백신에 국한된 효능을 정확히 평가하기 어렵게 되며, 그렇다고 백신을 접종받지 않은 사람들만을 대상으로 연구하려면 충분한 수의 참여자를 확보하기 어려울 수 있다. 이는 전 세계적으로 코로나19 백신 접종이 실시되면서 백신 개발 후발 주자들이 임상시험을 수행하기가 점차 어려워질 수 있음을 의미한다.

세계보건기구(WHO)와 감염병대비혁신연합(CEPI) 등을 중심으로 후발 주자들의 코로나19 백신 임상시험에 적용될 수 있는 현실적인 기준들이 검토되고 있다. 그러나 이마저도 규제 당국으로부터 승인을 받을 만한 근거 자료로 받아들여질 수 있을지 추후 논의가 필요한 상황이다. 따라서 우리 정부 또한 코로나19 백신을 개발 중인 국내 제약사들의 해외 임상시험을 적극적으로 지원하면서, 동시에 후속 백신 승인에 필요한 근거 자료에 대한 명확한 기준을 미리 정립해야 할 것이다.

  • [코로나19 백신] 코로나19 백신 긴급사용승인에 따른 ‘임상시험 딜레마’
    • 입력 2021-03-23 05:00:19
    • 수정2021-03-23 14:44:38
    취재K
-이철우/국제백신연구소 책임연구원

전 세계적으로 다양한 코로나19 백신에 대해 3상 임상시험이 진행되고 있다. 백신마다 다르지만 적게는 수천 명에서 많게는 수만 명에 이르기까지 많은 참여자가 모집되었다.

이미 긴급사용승인이나 조건부 승인을 받은 백신들의 경우에도 해당 백신의 임상시험들은 종료된 것이 아니며, 여전히 임상시험 참여자들에 대한 지속적인 추적관찰이 진행 중이다.

■ 백신 효능, 임상시험 참여자 접종 후 1~2년 ‘추적관찰’
임상시험마다 추적관찰을 받는 참여자들의 임상시험기관 방문 횟수와 시기는 다르지만, 일반적으로 백신 접종 후 1년에서 2년 정도 정기적인 추적관찰을 통해 백신의 효능과 안전성에 대한 장기적인 평가가 이루어진다.

의약품 허가 과정에서 임상시험과 같은 형태의 임상연구가 가장 빈번하게 이루어지는 이유는 임상시험에서 도출된 근거가 가장 비뚤림(bias)이 적어 객관적으로 의약품의 효과를 평가할 수 있기 때문이다.

임상시험 시 연구자는 사전에 약속된 계획서와 매뉴얼에 따라 연구를 수행하게 되어 있으며, 모든 과정은 문서로 만들어 져 기록으로 남게 된다. 하지만 연구 계획서와 매뉴얼만으로는 연구 결과의 객관성을 담보하는 데 제약이 있을 수 있다. 이러한 이유로, 규제 당국이 의약품 승인을 위한 임상시험에 있어서 가장 선호하는 연구 형태는 바로 ‘위약 대조 이중 눈가림(Placebo-controlled double-blinded)’이다.

■ ‘가짜약인지 진짜약인지’ 참가자들도 모르는 “이중 눈가림”...결과 정확성↑
위약 대조란 임상시험 참여자 일부에게는 백신을, 나머지에는 가짜약인 위약을 준다는 것을 의미한다. 즉, 백신군과 위약군 두 집단은 백신 또는 위약 둘 중 하나만 접종받았다는 점을 제외하고는 다른 인구학적 특성 등이 비슷하도록 무작위 배정을 하므로 위약과 비교하여 백신의 효능과 안전성을 평가할 수 있게 된다.

임상시험 참여자 모두에게 백신을 준다면 비교대조군이 없어 백신의 효능을 측정할 수 없을 뿐만 아니라 이상반응의 발생 여부 및 빈도도 명확하게 해석하기 어렵다. 식염수와 같이 아무런 효과가 없는 위약을 접종받은 군에서도 다양한 이상반응들이 나타날 수 있으며, 이러한 자료는 백신을 접종받은 대상자들에게서 보고된 이상 반응들을 보다 정확하고 통계적으로 평가할 수 있게 해준다.

이중 눈가림을 한다는 것은 임상시험에 참여하고 있는 대상자는 물론, 임상시험을 수행하고 있는 연구자조차도 대상자가 접종받은 의약품이 백신인지 위약인지 모른다는 의미이다.

임상시험에서 이중 눈가림 장치가 없다면, 연구자가 백신을 접종받은 대상자들을 좀 더 면밀하게 관찰할 가능성도 있고, 대상자 또한 위약을 접종받았다는 사실을 알고 나타난 이상 반응을 연구자에게 알리지 않을 수도 있다.

이처럼 이중 눈가림은 대상자나 연구자가 백신 또는 위약 중에서 어떤 의약품을 접종받았는지 인지하게 됨으로써 발생할 수 있는 다양한 비뚤림을 사전에 방지하여 연구가 객관적으로 수행될 수 있게 한다. 현재까지 긴급사용승인이나 조건부 승인을 받은 코로나19 백신들 모두 이러한 위약 대조 이중 눈가림 방식이 적용된 임상시험이 수행되었다.

■ ‘이중 눈가림 방식’ 임상 참여자들 “진짜 백신 접종 요구”
다만 긴급사용승인 또는 조건부 승인을 받은 코로나19 백신의 임상시험에서 이러한 위약 대조 이중 눈가림의 임상시험을 지속할 수 있을지 논란이 되고 있다.

해당 백신들은 규제 당국으로부터 긴급사용승인 또는 조건부 승인만 받은 것이기 때문에 3상 임상시험이 계속 진행되고 있는 상태다. 다수의 3상 시험이 아직 진행 중임을 고려하면, 이미 수십만 명이 코로나19 백신 임상시험에 자발적으로 참여하여 이 중 절반은 백신을, 나머지는 위약을 접종받았음을 의미한다.

그러나 연구 대상자나 연구자는 누가 백신을 받고 위약을 받았는지 알지 못한다. 이러한 상황에서 임상시험 중인 백신이 긴급사용승인을 받자, 많은 기존의 임상시험 참여 대상자들이 눈가림을 해제하고 백신을 접종해달라고 강력히 요청하고 있다. 즉, 본인이 백신을 접종받았는지, 위약을 받았는지 알려주고, 만약 위약을 접종받았다면 백신을 접종받을 수 있게 해달라는 것이다.

규제 당국의 백신에 대한 사용 승인은 임상시험 종료 후 수집된 자료를 바탕으로 결정되는 것이 일반적이나, 코로나19 팬데믹이라는 특수한 상황이 참작되어 특례 절차를 통해 임상 중간결과만으로 조건부 승인 결정이 내려졌다.

이때 제시된 조건이 바로 지속적인 임상시험의 수행이다. 규제 당국들은 지금까지의 임상시험 결과를 토대로 사용을 승인하였지만 제조사들에게 임상시험을 계속 수행하여 자료를 수집하고 그것을 제출할 의무를 부여한 것이다.

■ ‘추적관찰’하려면 대조군 유지 필수...美 위약군도 접종 허용
이러한 상황에서 임상시험 참여자들의 요청대로 눈가림을 해제하고 위약군에게도 백신을 접종한다면 더 이상 백신의 효능을 비교할 수 있는 대조군이 사라지게 된다. 단기적인 안전성은 확인되었지만, 대조군이 없어지면 이상반응 빈도를 객관적으로 해석할 수 없기 때문에 장기적인 안전성에 대한 분석은 제한받게 된다.

그러나 다른 한편으로는 코로나19 팬데믹 상황에서 참여자 중 절반은 위약을 접종받았다는 사실을 알고서도 눈가림을 유지한 채 계속 연구에 참여하라고 하는 것이 오히려 비윤리적이라는 비판도 제기되고 있다. 게다가, 임상시험에 참여하는 대상자들은 언제든 아무런 조건이나 이유 없이 연구를 떠날 권리가 있기 때문에 이들이 계속 참여하지 않을 가능성도 있다.

이러한 이유로, 미국에서 수행된 모더나와 화이자의 임상시험에서는 모든 연구 참여자들의 눈가림을 점진적으로 해제하고, 위약군에게도 백신을 접종하기로 결정되었다. 이미 미국에서 우선순위에 맞춰 일반 인구를 대상으로 백신 접종이 시작되었다는 점과 임상시험 참여자들도 이러한 접종 순서에 맞춰 접종을 받을 수 있다는 점이 이러한 결정에 영향을 주었다.

대신 임상시험 대상자들이 계속 참여하도록 하여 이들의 이상 반응과 면역원성을 지속해서 추적관찰할 예정이다. 이러한 눈가림 해제는 모든 코로나19 백신 임상시험에 해당하는 것이 아니므로, 긴급사용승인이나 조건부 승인을 통해 효능과 안전성이 입증된 백신의 임상시험에서 나타날 것으로 예상된다.

여전히 세계보건기구(WHO)나 미국 식품의약국(FDA)는 코로나19 백신 임상시험에서 이중 눈가림을 중요한 요소로 권고하고 있다.

■후속 백신 ‘임상시험 참여자’ 충분한 수 확보‧현실적 기준 필요
이미 긴급사용을 허가받은 백신들이 일부 있지만, 코로나19 백신 개발 노력은 계속되어야 한다. 백신 효능의 지속 여부 등 아직도 밝혀지지 않은 부분이 많고, 기존 백신의 방어능력을 감소시키는 것으로 보고되는 변이 바이러스도 출현하고 있다. 하지만 전 세계적으로 코로나19 백신 접종이 시행되고 있는 국가들이 늘어남에 따라 백신을 접종받은 인구도 늘어나고 있다. 만약 기존에 개발된 백신을 접종받은 사람을 대상으로 새로운 백신 임상시험을 하게 된다면 개발 중인 백신에 국한된 효능을 정확히 평가하기 어렵게 되며, 그렇다고 백신을 접종받지 않은 사람들만을 대상으로 연구하려면 충분한 수의 참여자를 확보하기 어려울 수 있다. 이는 전 세계적으로 코로나19 백신 접종이 실시되면서 백신 개발 후발 주자들이 임상시험을 수행하기가 점차 어려워질 수 있음을 의미한다.

세계보건기구(WHO)와 감염병대비혁신연합(CEPI) 등을 중심으로 후발 주자들의 코로나19 백신 임상시험에 적용될 수 있는 현실적인 기준들이 검토되고 있다. 그러나 이마저도 규제 당국으로부터 승인을 받을 만한 근거 자료로 받아들여질 수 있을지 추후 논의가 필요한 상황이다. 따라서 우리 정부 또한 코로나19 백신을 개발 중인 국내 제약사들의 해외 임상시험을 적극적으로 지원하면서, 동시에 후속 백신 승인에 필요한 근거 자료에 대한 명확한 기준을 미리 정립해야 할 것이다.


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